Analyse de modèles moléculaires pour élucider le mécanisme d’action d’une molécule exogène comme le THC sur le circuit de la récompense.

Auteur : Vincent GUILI, Lycée Descartes, Saint-Genis-Laval

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Mise en situation et objectif

Le cannabis est, de loin, la drogue illicite la plus consommée en France. Environ 48 % des jeunes de 17 ans déclarent avoir expérimenté l’usage du cannabis et 9 % d’entre eux sont des fumeurs réguliers. Certains adolescents éprouvent une véritable addiction vis-à-vis de cette drogue. La principale molécule active du cannabis est le THC (Δ-9-tétrahydrocannabinol).

À partir de données documentaires et de modèles moléculaires, on cherche à comprendre comment une molécule exogène, comme le THC, peut perturber le fonctionnement du système nerveux.

Ressources

• Anandamide.pdb
  ^{Ouverture directe dans Libmol}
• Dopamine.pdb
  ^{Ouverture directe dans Libmol}
• GABA.pdb
  ^{Ouverture directe dans Libmol}
• Glutamate.pdb
  ^{Ouverture directe dans Libmol}
• THC.pdb
  ^{Ouverture directe dans Libmol}

Recepteur_Anandamide_plus_Anandamide.pdb
^{Ouverture directe dans Libmol}

Recepteur_Anandamide_plus_THC.pdb
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Recepteur_Dopamine_plus_Dopamine.pdb
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Recepteur_Dopamine_plus_THC.pdb
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Recepteur_GABA_plus_GABA.pdb
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Recepteur_GABA_plus_THC.pdb
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Recepteur_Glutamate_plus_Glutamate.pdb
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Recepteur_Glutamate_plus_THC.pdb
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Document 4 : fichiers de structure des molécules du document 3 et de leurs récepteurs

Consigne

On cherche à déterminer les mécanismes moléculaires d’action du THC sur le circuit de la récompense dans le cerveau, et à comprendre comment la consommation de cannabis peut entrainer une addiction.
Exploiter les ressources à disposition pour élucider le mode d’action du THC
Rendre compte des recherches et conclure dans un document rédigé comportant des captures d’écran annotées.

Résultats

Éléments de réponse attendus :

• Le THC a une similitude de structure avec l’anandamide, mais pas avec le GABA, le glutamate ou la dopamine.
• Mise en relation avec données du doc 1 : cette ressemblance de forme moléculaire doit lui permettre de prendre la place de l’anandamide.
• Le THC se fixe sur le récepteur à l’anandamide, au même emplacement que l’anandamide. Il prend sa place.
• Par contre le THC ne se fixe pas sur les récepteurs au GABA, au glutamate ou à la dopamine. Sa seule action est donc au niveau du récepteur à l’anandamide.
• Mise en relation avec document 2 : la fonction de l’anandamide étant d’inhiber la synapse à GABA, on peut en déduire que le THC va soit réaliser la même fonction, soit l’inverse.
• Le neurone à GABA est inhibiteur du circuit de la récompense. Son inhibition par l’anandamide revient donc à stimuler le circuit et à procurer une sensation de plaisir.
• On peut donc supposer que le THC agit comme l’anandamide, en bloquant le neurone inhibiteur.
• Le document 3 indique que le THC est présent en plus grande quantité que l’anandamide, qu’il est moins vite éliminé et qu’il se fixe plus fortement sur le récepteur. On en déduit que son action est plus forte et plus durable que celle de l’anandamide.
• En conclusion, le THC renforce l’activation du circuit de la récompense en bloquant de façon durable les neurones inhibiteurs. La sensation de plaisir est augmentée, ce qui peut pousser certains utilisateurs à renouveler fréquemment l’expérience, jusqu’à développer une dépendance.

Références

• Wenzel, J., Cheer, J. Endocannabinoid Regulation of Reward and Reinforcement through Interaction with Dopamine and Endogenous Opioid Signaling. Neuropsychopharmacol. 43, 103–115 (2018)
• Récepteurs à la dopamine, au GABA et au glutamate en complexe avec leur ligand : les modèles proposés sont dérivés respectivement des structures 7LJD, 6D6U et 5UOW.
• Récepteur à l’anandamide en complexe avec l’anandamide : il s’agit du récepteur CB1, modélisé par le Dr Chia-en Chang.

Pour simplifier l’utilisation par les élèves, les modèles ont été remaniés en ne conservant qu’une seule chaine, en plaçant les ligands sur des chaines séparées de celle des récepteurs, en renommant ces chaines, et en supprimant les molécules non protéiques telles que des chaines de sucres ou des ions. Ces modèles ont également été utilisés pour générer les fichiers de structure des ligands seuls, et aussi les fichiers de structure en présence du THC (à l’aide du logiciel Hex Protein Docking).

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